P-51 Britanya hükümetinin Nisan 1940 tarihli talebini yerine getirmek için dizayn edilmiştir. Hükümet North American’dan 120 gün içinde yeni bir uçak yapmasını istemiş ve bunun neticesi rekor bir sürede NA-73X prototipi doğmuştur. İlk RAF modelleri olan Mustang Mk I’ler çok ağır değerlendirme testlerinden geçirildi. Bu testlerin neticesinde 1,100 hp’lik Allison motorunun alçak irtifa için uygun olduğu ancak 3,648 metrenin üzerinde motor gücünün dramatik bir şekilde azaldığı, hava muharebeleri ve av görevleri için yetersiz kaldığı ortaya çıkmıştı. Bunun üzerine RAF 8 adet makinalı tüfeği yerinde bırakmasına rağmen uçağı kameralarla donattı. Bu konfigurasyondaki Mustang’lar 1942 Nisan’ından itibaren en az 23 RAF filosunda görev yaptı.    

Aynı zamanlarda ABD Ordu Hava Birlikleri (USAAC) F-6A adı altında değerlendirilmek üzere az miktarda taktik keşif uçağı sipariş etti. RAF uçağın motorunu yetersiz bulunca yeni bir motor, 12 silindirli Rolls Royce  Merlin’i denemeye başladı. Çok iyi netice verince iki uçağı 1,430 HP gücündeki bu motorlarla donattı. Bu modellere XP-51B denildi.

RAF bu uçaklarla kara taarruz görevlerinde iyi neticeler aldığı için USAAC’ da  kanat altı pilonları ve pike frenleri eklenmiş bu uçaklardan 500 adet satın aldı ve bunları başlangıçta A-36A  olarak isimlendirdi.

İlk Merlin motorlu P-51B modelleri 1943’de görünmeye başladı ve bunlardan 1,988 adet üretildi. P-51C’den de 1,750 adet üretildi. Bu her iki modelin güçlendirilmiş gövdesi ve kanatlara monteli dört adet 12,7mm makinalısı vardı. Bu Mustang’ların çoğu Britanya’ya  Mustang Mk III olarak sevk edildi. Bu uçaklar uzun menzilleri, yüksek irtifa güçleri ve eskort yetenekleri nedeniyle meşhur oldu. En tanınmış modeli damla tanesi tarzı kokpite sahip olan P-51D’dir. Bu modelin kokpit arka gövdesi yeniden tasarlamış, altı adet 12.7mm makinalı monte edilmiştir. Bu modelden 7,956 adet üretildi ve büyük bir kısmı Britanya’ya Mustang Mk IV olarak sevk edildi; diğerleri de USSAF F-6D keşif uçağı oldu. Bundan sonraki model P-51K genel hatları olarak öncekine benziyordu. Bunların üçte biri RAF’ın Mustang Mk V’ı oldu, 100’den fazlası da F-6K olarak görev yaptı. Savaşın sonlarına doğru P-51H ortaya çıktı. Bu modelden mütareke gününe kadar 550 adet üretildi, 2000 adetlik partinin geri kalanı iptal edildi. ABD üretim miktarı 15,386 olup buna ilaveten Avusturalya’da en az 200 adet üretilmiştir. Bu uçaklara Mustang Mk 20/21/22/23 denilmiştir.  Bunlardan hiçbiri savaşta görev yapmamıştır. Ödünç verme programı dahilinde 50 adet P-51 Çin’e, 40 adedi de Pasifik’te görev yapmak üzere Hollanda’ya verilmiştir.

Savaş sonrası P-51’ler 1949’a kadar Stratejik Hava Komutanlığı’nda, 1950’ye kadar da Milli Hava Muhafızları ile yedek birliklerde göreve devam ettiler. Kore Savaşı’nda hava muharebe görevi yapan ilk av uçaklarından biridir.  RAF avcı birlikleri 1946’ya kadar bu uçağı kullanmaya devam etmiştir. Buna ilaveten 50 ülkenin hava kuvvetlerinde 1980’lere kadar göreve devam etmiştir.

The P-51 was designed to fulfill a British requirement dated April 1940. The UK asked North American Aircraft to design and build a new fighter in 120 days and the was the NA-73X prototype which was produced in a record time. The first RAF production models, designated Mustang Mk Is, underwent rigorous testing and evaluation, and it was found that the 1,100-hp Allison engine was well suited for low-altitude tactical reconnaissance, but the engine's power decreased dramatically above an altitude of 12,000 feet, making it a poor choice for air-to-air combat or interception roles. Because of this, the RAF left its eight machine guns intact, but also fitted the Mustang with cameras. In this configuration, it served in at least 23 RAF squadrons, beginning in April 1942.

At the same time, the US Army Air Corps ordered a small number for tactical reconnaissance evaluation as the F-6A. After the RAF found the aircraft's performance lacking, they tested a new engine, the 12-cylinder Rolls-Royce Merlin. This gave much-improved performance, and the USAAF fitted airplanes with these 1,430-hp new engines. These aircraft were redesignated XP-51B.

Since the RAF had had good success with the Mustang in a ground attack role, the USAAC bought 500 aircraft fitted with dive brakes and underwing weapons pylons. These were initially designated the A-36A .

The first Merlin-engined versions appeared in 1943 with the P-51B, of which 1,988 were built, and the P-51C, of which 1,750 were built. Both new versions had strengthened fuselages and four wing-mounted 12.7-mm machine guns. Many of these new Mustangs were delivered to the UK as Mustang Mk IIIs. They became famous for their long range and potent high-altitude escort capability. The most significant variant, the P-51D, featured a 360-degree-view bubble canopy, a modified rear fuselage, and six 12.77-mm machine guns. 7,956 were built, and once again, many went to the UK as Mustang Mk IVs and others became USAAF F-6D reconnaissance aircraft. Next came the P-51K, which was generally similar. A third of these became RAF Mustang Vs also, and over a hundred became F-6Ks. Very late in the war, the P-51H appeared, although only 555 of 2000 were completed before V-J Day caused the cancellation of the order. US production totaled 15,386, but at least 200 more were built by the Commonwealth Aircraft Corporation of Australia with imported parts and designated Mustang Mk 20/21/22/23. None of these saw service before the end of the war. Under the Lend-Lease program, 50 P-51s were supplied to China, and 40 more were supplied to the Netherlands in the Pacific theater.